De galactische oorlog is begonnen. De Reapers, een oud alien-ras, zijn begonnen aan een complete invasie van de melkweg en laten overal een spoor van verwoesting achter. De planeet Aarde is veroverd, het heelal bevindt zich aan de rand van totale vernietiging en jij moet de tegenaanval leiden. Als je faalt, wordt de mensheid uitgeroeid.

Stap in de schoenen van commandant Shepard en neem allesbepalende beslissingen. Werk samen met de verschillende machten van het heelal en kies welke planeten je van de ondergang redt, en welke allianties je aangaat om de duistere dreiging van de Reapers voor eens en voor altijd af te wenden.