Nathan Drake komt per toeval midden in een eeuwenoude samenzwering terecht die hem op het spoor zet van zijn beruchte voorvader, de bekende ontdekkingsreiziger Sir Frances Drake.

Maar zijn zoektocht naar een verloren schat uit de 16e eeuw leidt hem naar een nog grotere ontdekking - een oud geheim omringt door een web van bedrog en criminele organisaties.

Samen met zijn partner Victor Sullivan begint Drake aan een tocht door Europa en het Midden-Oosten in de voetsporen van Lawrence of Arabia. Alle aanwijzingen en sporen moeten leiden naar een legendarische verloren stad in het hart van de al-Khali woestijn.